FARMACOS INHIBIDORES DE COLINESTERASA

farmacos inhibidores de colinesterasa

Inhibidor de la colinesterasa

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Modelo de la estructura química de la acetilcolina.

En farmacología, un inhibidor de la acetilcolinesterasa, inhibidor de la colinesterasa o anticolinesterasa es un compuesto químico que inhibe a la enzima colinesterasa impidiendo que se destruya la acetilcolina liberada, produciendo como consecuencia un aumento en la concentración y en la duración de los efectos del neurotransmisor.

Índice 1 Usos clínicos 2 Clasificación 2.1 Inhibidores reversibles 2.1.1 Comparación 2.2 Inhibidores quasi-irreversibles 2.3 Compuestos naturales (suplementos) 3 Efectos 4 Referencias

Usos clínicos

Los inhibidores de la acetilcolinesterasa se encuentran en venenos de la naturaleza, por lo que son usados como armas de diferentes variedades. En la medicina humana y animal, se usan para el tratamiento de la miastenia gravis aumentando la transmisión neuromuscular, en la enfermedad de Alzheimer¹ y como antídoto contra el ponzoña miento anticolinérgico.

Clasificación

Inhibidores reversibles

Son compuestos cuya función es la de actuar como inhibidores competitivos y no competitivos reversibles de los sitios de unión de la colinesterasa y son los que tienen las mayores ventajas terapéuticas. Entre ellos se incluyen:

• Organofosforados
• Metrifonato
• Carba matos
• Fisostigmina
• Neostigmina
• Piridostigmina
• Ambenonium
• Demarcarium
• Rivastigmine
• Derivados de la fenantrina
• Galantamina
• Piperidinas
• Donepezil, conocido también como E2020
• Tacrina, conocido también como tetrahidroaminoacridina (THA)
• Edro fonio
• Fenotiazinas

Comparación

Comparación de inhibidores reversibles de la colinesterasa
Inhibidor	Duración2	Sitio de acción principal2	Uso clínico2	Efectos adversos2
Edrofonio	corta	unión neuromuscular	diagnóstico de miastenia gravis3
Neostigmina	mediana	unión neuromuscular	Revertir bloqueo neuromuscular (intravenoso) Tratamiento miastenia gravis (por vía oral)	visceral
Fisostigmina	mediana	parasimpático postganglionar	tratamiento de glaucoma (colirio)
Piridostigmina	mediana	unión neuromuscular	Tratamiento miastenia gravis (por vía oral)
Dyflos	larga	parasimpático postganglionar	históricamente en el tratamiento de glaucoma (colirio)	tóxico
Ecotiopato	larga	parasimpático postganglionar	tratamiento de glaucoma (colirio)	efectos sistémicos
Paratión	larga		ninguna	tóxico

Inhibidores Casi-irreversibles

Modelo de la estructura terciaria de la acetilcolinesterasa.

Son compuestos que funcionan como inhibidores Casi-irreversibles de la colinesterasa y son los que más usados son en armas químicas e insecticidas. Éstas incluyen:

• Organofosforados
• Ecotiopato
• Diisopropil fluorofosfato
• Ciclosarín
• Dimetoato
• Sarín
• Somán
• Tabun
• VX
• VE
• VG
• VM
• Diazinón
• Malatión
• Paratión
• Carba matos
• Aldicarb
• Bendiocarb
• Bufencarb
• Carbaril
• Carbendazim
• Carbetamida
• Carbofuran
• Clorbufam
• Cloroprofam
• Etiofencarb
• Formetanato
• Metiocarb
• Metomil
• Oxamil
• Fenmedifam
• Pinmicarb
• Pirimicarb
• Propamocarb
• Profam
• Propoxur

Compuestos naturales (suplementos)

• Huperzina A
• Galantamina

Efectos

Algunos de los efectos principales de las anti-colinesterasa incluyen:

• Acciones sobre el sistema nervioso parasimpático causando bradicardia, hipotensión, hipersecreción glandular, bronco constricción, hipermotilidad del tracto gastrointestinal y disminución de la presión intraóptica.
• Síndrome de SLUD.
• Acciones en la unión neuromuscular causando una prolongada contracción muscular.

Fármacos agonistas colinérgicos

DonepeziloPerfilFarmacológicoMECANISMODEACCIÓN:•Donepezilopertenecealgrupodelosfármacosagonistascolinérgicos(colinomiméticos)indirectos,inhibidoresdelaAchedetiporeversible;sugrupoterapéuticoeseldemedicamentoscontralaenfermedaddeAlzheimer(EA).•EFECTOFARMACOLÓGICO:Calambresmusculares-Cansancio,fatigabilidad-Dificultadparaconciliarelsueño-Catarrodevíasaltas-Pérdidadeapetito-Alucinaciones-Agitación-Comportamientoagresivo-Vértigo,mareos-Malestargástrico-Desmayo-Erupción

UsoterapéuticoReaccionesAdversas•Tratamientodelademencia,leveamoderada,detipoAlzheimer•Generales:cefalea,dolor,fatiga.Aparatocardiovascular:síncope.Aparatodigestivo:náuseas,diarrea,vómitos,anorexia.Sistemahemolinfático:equimosis.Metabolismoynutrición:pérdidadepeso.Sistemaosteoarticular:calambresmusculares,artritis.Sistemanervioso:insomnio,mareos,depresión,sueñosanormales,somnolencia.Sistemaurogenital:micciónfrecuente.

Farmacocinética•ABSORCION:•Donepeziloseabsorbeporvíaoral;trasunadosisúnicade5-10mg/kg,alcanzaunaconcentraciónplasmáticamáxima(Cmáx)de7-26µg/l,respectivamente,alas2.5-5hdesuadministración.•DISTRIBUCIÓN:•Seuneampliamente(96%)aproteínasplasmáticas(75%aalbúminay21%aα1-glicoproteínaácida).Nohaydatosdisponiblesdesudistribución,particularmenteasistemanerviosocentral,perosísabemosquesucinéticaesbicompartimentalysuvolumendedistribuciónesaproximadamentede800litros.•METABOLISMOSYEXCRESIÓN:•Suvidamediadeeliminaciónesde70-80h,yadministradoendosismúltiplesde5mg/d,enunasolatoma,alcanzaconcentracionesenequilibrioestacionarioalos15díasdetratamiento,enconcentracionesmáximasde30µg/l.Sóloel17%deunadosisdeDonepeziloseeliminapororinasinmetabolizar;elmetabolismotienelugarenelhígado,principalmenteporoxidación(isoenzimasP450tiposCYP2D6yCYP3A4)yglucuronoconjugación.Debidoaeso,sufreunimportantemetabolismoenprimerpaso.Susprincipalesmetabolitosson6-O-desmetil-donepezilo,conactividadfarmacológicasimilaraDonepezilo.

InteraccionesPosología•Noparecequedonepeziloalteresignificativamentelafarmacocinéticadeteofilina,digoxinaowarfarina.EsposiblequelosinductoresenzimáticosdeCYP2D6yCYP3A4(fenitoína,carbamazepina,dexametasona,rifampicinaofenobarbital)aumentenlavelocidaddeeliminaciónydisminuyanlasconcentracionesplasmáticasdedonepezilo(fichatécnicadelproducto),peroestosdatos,ysuposibletrascendenciaclínica,nohansidocomprobados.•Ladosisinicialrecomendadaesde5mgadministradosunavezaldía,porlanoche,justoantesdeacostarseypuedeingerirseconosinalimentos.Estadosissemantendráporlomenosduranteunmes,afindepoderalcanzarlasconcentracionesdelestadoestacionarioyevaluarlosprimerosindiciosderespuestaclínicaaltratamiento.Unaveztranscurridoesteperíodoladosispodráaumentarsea10mgdiariosenunaúnicatoma,siendoestacantidadladosismáximarecomendada.

RecomendacionesyContraindicaciones•elDonepezilo,comoinhibidordelacolinesterasa,esprobablequeacentúelarelajaciónmusculartiposuccinilcolinadurantelaanestesia.debidoasusaccionescolinomiméticas,losinhibidoresdelacolinesterasadebenserprescritosconprecauciónapacientesconantecedentesdeasmaodeenfermedadpulmonarobstructiva.DebeevitarselaadministracióndeDonepeziloconcomitantementeconotrosinhibidoresdelaacetilcolilnesterasa,agonistasoantagonistasdelsistemacolinérgico.•HipersensibilidadconocidaalDonepezilooalosderivadosdelapiperidina.Embarazoylactancia.s.NosesabesiDonepeziloseexcretaenlalechematerna

CevimelinaPerfilFarmacológico•MECANISMODEACCION:Unagonistadelosreceptoresmuscarínicos•EFECTOFARMACOLOGICO:Bradicardia,vasodilatación,aumentodelamotilidadintestinal,aumentodelasecreciónlacrimalysalivar,miosisyacomodación,aumentodelassecrecionesbronquialesycontraccióndelostractosurinarioybiliar.

UsoTerapéutico:ReaccionesAdversas:•UtilizadaparaaliviarlasequedaddebocaasociadaalsíndromedeSjögren.Diaforesis,náusea/vómitos,rinitisydiarrea.Otrasreaccionesadversascomunicadasincluyencefaleas(14.4%),sinusitis(12.3%),infeccionesdeltractorespiratoriosuperior(11.4%),dispepsia(7.8%),dolorabdominal(7.6%),infeccionesdeltractourinario(6.1%),tosfaringitis(5.2%),dolordeespalda(4.5%),rashinespecífico(4.3%),conjuntivitis(4.3%),mareos(4.1%),bronquitis(4.1%),artralgia(3.7%),intervencionesquirúrgicas(3.3%),fatiga(3.3%),dolor(3.3%),dolorenloshuesos(2.8%),insomnio(2.4%),ysofocos.

Farmacocinética:Interacciones:Despuésdesuadministraciónoral,lasconcentracionesplasmáticasmáximasseobservanalcabode1.5-2horas.LaadministraciónconalimentosretrasalaCmaxeneltiempo(hastalas3horas)ydisminuyendoun17%.Lacevimelinamuestraunelevadovolumendedistribuciónyseunepocoalasproteínasdelplasma.LacevimelinasemetabolizamediantelasisoenzimasdelcitocromoP450hepáticos(CYP2D6yCYP3A4),peronoinhibeniinduceningunadeestasenzimas.•SemetabolizaatravésdelossistemasenzimáticosdelcitocromoP450CYP3A4yCYP2D6.Losinhibidoresdeestasisoenzimaspuedenocasionarunaumentodelasconcentracionesplasmáticasdecevimelina.Algunosdeestosfármacosson:amiodarona,cimetidina,claritromicina,diltiazem,eritromicina,fluconazol,haloperidol,itraconazol,ketoconazol,metoclopramida,mibefradil,nefazodona,propafenona,quinidina,ritonavir,inhibidoresselectivosdelarecaptacióndeserotonina,tioridazina,troleandomicina,antidepresivostricíclicosyverapamil.

RecomendacionesyContraindicacionesPosología•Estácontraindicadaentodasaquellascondicionesenlasquelamiosisespocodeseable(p.ejem.enlairitisagudaoenglaucoma).Puedeocasionaralteracionesvisuales,condisminucióndelaagudezavisualespecialmenteporlanoche.Lospacientesquetenganqueconducirporlanocheotrabajarconmaquinariapesadaenmalescondicionesdeiluminacióndeberánseradvertidosdeesoscambios.puedeaumentarlaresistenciadelasvíasaéreas,eltonodelmúsculobronquial.Sedebeusarconprecauciónenpacientesconhistoriadecolelitiasisonefrolitiasis.Lascontraccionesdelosmúsculoslisosdelavejigaodelosconductosbiliaresdesencadenacomplicacionescomocolangitis,colecistitisuobstruccionesbiliares.•Adultos:30mgporvíaoral,tresvecesaldía.Lasdosismáximasrecomendadassonde90mg/día•Niños:laeficaciaylaseguridaddelacevimelinaenniñosnohasidoestablecida•Sedesconoceporelmomentosiderequierenreajustesenlasdosisenlospacientesconinsuficienciarenaloinsuficienciahepática.

NeostigminaPerfilFarmacológico•Mecanismodeacción:Unaenzimasumamenteeficientequenormalmentehidrolizalaacetilcolinaacolinayaácidoacético.•Efectofarmacológico:•Aumentalaconcentracióndeacetilcolinaenlasinapsiscolinérgica,debidoalahidrólisismáslentadelaacetilcolina.Produceestimulaciónmuscarínicaenórganosefectoresautonómicos(corazón,glándulassalivales,intestino);estimulaciónnicotínicaengangliosautónomosymúsculoesquelético.

UsoTerapéutico:ReaccionesAdversas:•Miasteniagravisneonataltransitoria.Miasteniagravisneonatalpersistente.Revierteelefectodeloscurarizantes.•Relativasalosefectosmuscarínicosindeseablesdelaneostigmina,cuandoseutilizacomoagentepararevertirelbloqueoneuromuscular.Estossereducenporlaadministraciónconcomitantededrogasanticolinérgicascomoelglicopirrolato.Tambiénseinformacomoefectoscolateralesañadidosalosanteriores:rash,urticariaynáuseas.

FarmacocinéticaInteracciones•Derivadosemisintéticodeamoniocuaternario,porloqueseabsorbecondificultadyprácticamentenoingresaalSNC.Sebiotransformapormediodelascolinesterasasyseeliminaporriñón.•Puedepotenciarelefectodepresorrespiratoriodelosderivadosmorfínicosybarbitúricos.

RecomendacionesyContraindicacionesPosología•Esantagonistadelcurareydeotrosmiorrelajantessintéticosnodespolarizantes.Lasobredosisdelaneostigminapuedesimularlossíntomasdelamiastenia(crisiscolinérgica).Elantagonistadelaneostigminaeslaatropina.•Tratamientodemiasteniagravis:0.05-0.1mgporvíaIM10-20minutosantesdelalimento,luegosepuedecambiaralavíaorala1mg,30minutosantesdelalimento.Pararevertirelbloqueoneuromuscular:0.04-0.08mg/kg.IV,yAtropinaa0.02mg/Kg;o0,4mgdeatropinaporcadamiligramodeneostigmina.•Víasdeadministración:VO,IV,IM.

PralidoximaPerfilFarmacológico•Mecanismodeacción:Inhibenlacolinesterasaporfosforilizacióndelenzima.LaPralidoximarevierteesteefecto(desfosforilización),ademásdetenerunefectoprotectordirectosobralacolinesterasaycombinarseconloscompuestosorganofosforadosantesdequeseunanalenzimayloinactiven.•Efectofarmacológico:Efectosneurológicos:mareos,cefalea.Efectosenlosórganosdelossentidos:visiónborrosa,diplopía,trastornosdelaacomodación.Efectoscardiovasculares:taquicardia,aumentodelapresiónsanguínea.Efectosrespiratorios:hiperventilación,espasmolaríngeo.Efectosmusculares:rigidez,temblores.Efectosgastrointestinales:náuseayvómito.Otros:elevacióndeTGOyTGP.

UsoTerapéuticoReaccionesAdversas•Intoxicaciónporpesticidasorganofosforados.Intoxicaciónosobredosificaciónporinhibidoresdelacolinesterasa(miasteniagravis).•SiseutilizanlaatropinaylaPralidoximajuntaspuedenproducirsesignostempranosdeatropinización,estosepresentasobretodosiladosistotaldeatropinahasidolargaylaadministracióndepralidoximahasidoretardada.•Losbarbitúricospuedenserpotencializadosporlaanticolinesterasa,porestarazóndebetenersecuidadocuandoseutilizanestosfármacosenconjuntoeneltratamientodelasconvulsiones.•Lamorfina,teofilina,aminofilina,succinilcolina,reserpinaylasfenotiacidasdebenevitarseenpacientesconenvenenamientopororganofosforados.

FarmacocinéticaInteraccionesAbsorciónerráticaypobreporVO.Buenadistribuciónenellíquidoextracelular,noseuneaproteínasplasmáticas.Noseconocesiatraviesalabarrerahematoencefálicanisiseeliminaporlalechematerna.Metabolismohepático.Vidamediadeunos75min.Eliminaciónrenal.•Suadministraciónconcomitanteconatropinaproduceunaapariciónmásprecozdesusefectosanticolinérgicos.Losbarbitúricossevenpotenciadosporlosinhibidoresdelacolinesterasa.

RecomendacionesycontraindicacionesPosología•Puedeprecipitarunacrisismiasténicaenpacientesqueestabanrecibiendotratamientoconinhibidoresdelacolinesterasa.Dadasuexcreciónrenal,debendeajustarselasdosisenpacientesconinsuficienciarenal.LaPralidoximadebeadministrarseinmediatamentedespuésdelenvenenamientoparaqueseaefectiva.•Adultos•Dosisinicialde1o2gdePralidoxima,administrados100mLdesoluciónsalina,enperiodosde15a30minutos.•Niños•PralidoximaIVde20a40mgporkgdepeso,diariamente.•Puederepetirseeltratamientodespuésde1horasiladebilidadmuscularpersiste.•Sobredosisporanticolinesterasas•1o2gporvíaIV,seguidodeincrementosde250mgcada5minutos

TacrinaPerfilFarmacológico•MecanismodeAcción:•Colinérgicoderivadodelaacridina.Setratadeunpotenteinhibidorcentraldelaacetilcolinesterasa,loquesetraduceenunincrementodelosnivelesdeacetilcolinaendiversasregionescerebrales,asícomoenellíquidocéfalo-raquídeo.Además,pareceactuartambiéncomobloqueantedeloscanalesiónicosdepotasio,loquepodríaincrementarlaliberacióndenuevascantidadesdeacetilcolinaporpartedelasneuronascolinérgicasfuncionalesy,engeneral,facilitarlaneurotransmisicióncolinérgica.•Efectofarmacológico:Inestabilidad;diarrea;pérdidadelapetito;náuseas;vómitos.Desmayo;latidosrápidosomuyfuertes;fiebre;presiónaltaobaja;salpullido;latidoslentos.Agresividad,irritabilidadonerviosismo;cambioenelcolordelasheces;convulsiones;tos,tensiónenelpecho,dificultadpararespirarorespiraciónconruido;rigidezdelosbrazosopiernas,movimientoslentosotembloresyestremecimientodelasmanosydedos;dificultadalorinar;ojosopielamarillos.

UsoterapéuticoReaccionesadversas•TratarlossíntomasdelaenfermedaddeAlzheimercuyoestadodedesarrolloseencuentraentreleveymoderado.•Hipotensiónohipertensión.Náuseasy/ovómitosdiarrea.Ocasionalmente:distensiónabdominalyanorexia.glositis,gingivitis,estomatitis,sialorrea,alteracionesdelgusto.Incontinenciaurinaria.•-Neurológicas:Frecuentemente:Mareos.Ocasionalmente:confusión,ataxiaeinsomnio,somnolencia,temblores.Mialgia,artralgia,artritis.•-Otorrinolaringológicas:Ocasionalmente:rinitis.•-Psicológicas/Psiquiátricas:depresión,ansiedad,alucinaciones.

FarmacocinéticaInteracciones•VíaOral:Subiodisponibilidadesdel20-30%.Losalimentosreducenlabiodisponibilidadenun30-40%.Suvolumenaparentededistribución(Vd)esde3,7-5l/kg.Difundefácilmenteatravésdelabarrerahemato-encefálica,alcanzandoconcentracionesenellíquidocéfalo-raquídeoequivalentesal75%delasséricas.Elgradodeuniónaproteínasplasmáticasesdel55%.Esmetabolizadoampliamenteenelhígado.•Aumentodelabiodisponibilidadydelosnivelesplasmáticosmáximosdetacrina.aumentodeláreabajolacurvaydelasconcentracionesplasmáticasdetacrina.potenciacióndelatoxicidad,conaparicióndesíntomasdeparkinsonismo.inhibicióndelefectoantiparkinsonianodelevodopa,porposibleantagonismofarmacológico,sobrelosnivelesdeacetilcolina.

RecomendacionesyContraindicacionesPosología•Alergiaalmedicamentoyengeneralalosderivadosacridínicos.Arritmiascardiacas,bradicardia,hipotensión.Asmaoenfermedadpulmonarobstructiva:puedeempeorardebidoasusefectoscolinérgicos.•Hipertiroidismo:puedeempeorarlasintomatologíacardiovascular.•-Hipertrofiaprostáticauobstrucciónurinaria.•VíaOral:10mg/6h,quesemantendrádurantealmenos6semanas.•Hastaunadosisterapéuticaeficazusualde160mg/día(40mg/6h).Dosisóptimausualdemantenimiento:30mg/6h.

14

Fármacos antagonistas muscarínicos

 J. Flórez

y

 A. M. González

Tabla 14-1.Potencia de los principales antagonistas, expresada como pK

d

, determinada en líneas celulares

SubtipoM

1

M

2

M

3

M

4

M

5

Escopolamina9,79,29,69,29,3(–)Atropina9,59,19,49,39,6Pirenzepina7,9-8,26,76,7-7,17,7-8,16,2-7,1AFDX1166,4-6,77,1-7,25,96,66,6Metroctamina7,1-7,67,8-8,36,3-6,97,46,9-7,24-DAMP8,9-9,28-8,48,9-9,38,99Himbacina7-7,28-8,36,9-7,48-8,56,3p-FHHSiD7,2-7,56-6,97,8-7,97,57AFDX3847,3-7,58,2-97,2-7,88-8,76,3

I.PRINCIPIOS GENERALES1.Concepto y mecanismo de acción

Los fármacos antagonistasmuscarínicosson sustanciasque inhiben de forma preferente y competitiva los re-ceptores colinérgicos muscarínicos, tanto en células quenormalmente reciben inervación colinérgica como en lasque no la reciben, pero poseen dicho tipo de receptores.Por esta razón, comúnmente reciben el nombre de fár-macosantimuscarínicos.A dosis muy elevadas puedenllegar a bloquear también receptores nicotínicos. Incluso,algunos análogos que poseen un amonio cuaternario pue-den incrementar su afinidad por los receptores nicotíni-cos y bloquearlos a concentraciones próximas a las quebloquean los receptores muscarínicos.Por último, exis-ten fármacos que bloquean otros tiposdereceptores (p.ej., histamínicos, dopaminérgicos o serotoninérgicos) ytambién pueden bloquear receptores muscarínicos, comose apreciará en otros capítulos.Los receptores muscarínicos localizados en los diver-sos territorios muestran diferente sensibilidad a la acciónbloqueante de un inhibidor. Tomandocomo prototipo alaatropina,que muestra similar afinidadpor todos los subtipos de receptores muscarínicos, elorden de sensibi-lidad decreciente de los órganos en unanimal entero es:glándulas salivales, bronquiales y sudoríparas; músculoliso vascular y sistema de excitoconducción del corazón;tubo digestivo y tracto urinario, y glándulas de secrecióngástrica y receptores muscarínicos de los ganglios vege-tativos. Estopuede deberse a factores farmacocinéticos,que condicionan una penetración y una distribución des-iguales de laatropinaen los diversos órganos, o bien algrado de predominio del tono parasimpático fisiológico,como determinante deuna función específica, y a la par-ticipación dereflejos endógenos.Asimismo,la identif icación de subtipos de receptores(descritos en el capítulo anterior) se asocia al diseño demoléculas farmacológicas que muestran afinidades pre-ferenciales por uno u otro subtipo, lo que repercutirá enuna selectividad de bloqueo y, potencialmente, en una se-lectividad del efecto farmacológico y de la finalidad te-rapéutica con que se utilice (tabla 14-1).

2.Clasificación y características químicas

La

atropina

y la

escopolamina

son los fármacos anti-muscarínicos mejor conocidos. Ambas son alcaloides na-turales, ésteres del ácido trópico y de una base nitro-genada terciaria (fig. 14-1): la tropina en el caso de la atro-pina o

dl

-hiosciamina (se encuentra en las plantas

 Atropabelladonna

y

Datura stramorium

),

 y

la escopina en el casode la escopolamina o

l

-hioscina (se encuentra en

Hyosc- yamus niger

).De estos alcaloides se derivan otros semisintéticos:

a)

la

homatropina

es el éster de la tropina y el ácido man-délico;

b)

los derivados cuaternarios

bromuro de metes-